Реферативные обзоры пяти клинических публикаций
Эффективность и безопасность торемифена при метастатическом и раннем гормонорецептор-положительном раке молочной железы. В материал включены три рандомизированных исследования и два метаанализа, посвященные сравнению торемифена с тамоксифеном при раке молочной железы. Публикации охватывают метастатическое заболевание и адъювантную терапию раннего гормонорецептор-положительного рака молочной железы.
Рефераты составлены по оригинальным публикациям и индексированным библиографическим записям. Числовые результаты сохранены с указанием популяции и дизайна. Выводы не расширяют зарегистрированные показания препарата.
Содержание
- Hayes D.F. и соавт. — сравнение торемифена 60 и 200 мг с тамоксифеном при метастатическом РМЖ (1995)
- Pagani O. и соавт. — IBCSG 12-93 и 14-93 при раннем РМЖ (2004)
- Lewis J.D. и соавт. — North American Fareston versus Tamoxifen Adjuvant Trial (2010)
- Mao C. и соавт. — систематический обзор Cochrane при распространенном РМЖ (2012)
- Ye Q.-L., Zhai Z.-M. — метаанализ девяти рандомизированных исследований (2014)
Исследование Hayes и обзор Cochrane непосредственно относятся к распространенному/метастатическому РМЖ. Исследования Pagani и Lewis посвящены адъювантной терапии раннего РМЖ и должны интерпретироваться отдельно от зарегистрированного в Российской Федерации показания Фарестона® — первой линии терапии эстрогенозависимого метастатического РМЖ у женщин в постменопаузе.
Публикация 1
Торемифен при метастатическом раке молочной железы: рандомизированное сравнение двух доз с тамоксифеном (Randomized comparison of tamoxifen and two separate doses of toremifene in postmenopausal patients with metastatic breast cancer)
Hayes D.F., Van Zyl J.A., Hacking A. et al. Journal of Clinical Oncology. 1995;13(10):2556–2566. DOI: 10.1200/JCO.1995.13.10.2556. PMID: 7595707.
Цель
Сопоставить противоопухолевую активность, безопасность и качество жизни при применении тамоксифена 20 мг/сут, торемифена 60 мг/сут и торемифена 200 мг/сут у женщин в постменопаузе с метастатическим гормонорецептор-положительным или гормонорецептор-неизвестным раком молочной железы.
Дизайн и популяция
Многоцентровое рандомизированное сравнительное исследование. Включены 648 пациенток: 215 получали тамоксифен, 221 — торемифен 60 мг, 212 — торемифен 200 мг.
Основные результаты
Частота полного и частичного ответа составила 19% для тамоксифена, 21% для торемифена 60 мг и 23% для торемифена 200 мг; статистически значимых различий не выявлено. Медианы времени до прогрессирования и общей выживаемости также существенно не различались. Профили серьезных и клинически значимых нежелательных явлений были сходными. В группе торемифена 200 мг тошнота отмечалась чаще: 37% против 26% в каждой из двух других групп (p=0,027). Показатели качества жизни между группами не различались.
Вывод авторов
Торемифен в дозе 60 мг продемонстрировал противоопухолевую активность и переносимость, сопоставимые с тамоксифеном. Увеличение дозы торемифена до 200 мг не сопровождалось отчетливым улучшением эффективности и повышало частоту тошноты.
Значение для практики. Это одно из ключевых регистрационных исследований торемифена при метастатическом РМЖ. Оно поддерживает применение дозы 60 мг и не дает оснований ожидать дополнительной пользы от рутинного повышения дозы.
Публикация 2
Торемифен и тамоксифен при раннем раке молочной железы: исследования IBCSG 12-93 и 14-93 (Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of IBCSG Trials 12-93 and 14-93)
Pagani O., Gelber S., Price K. et al.; International Breast Cancer Study Group. Annals of Oncology. 2004;15(12):1749–1759. DOI: 10.1093/annonc/mdh463. PMID: 15550579.
Цель
Сравнить торемифен и тамоксифен в качестве компонента адъювантной эндокринотерапии у пациенток с операбельным раком молочной железы и поражением лимфатических узлов.
Дизайн и популяция
Объединенный анализ двух рандомизированных исследований IBCSG. Для анализа были доступны данные 1035 пациенток в пери- или постменопаузе. У 75% опухоли были ER-положительными, медиана числа пораженных лимфатических узлов составляла три; 81% пациенток ранее получили адъювантную химиотерапию. Медиана наблюдения — 5,5 года.
Основные результаты
Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 72% в группе торемифена и 69% в группе тамоксифена (RR 0,95; 95% ДИ 0,76–1,18). Пятилетняя общая выживаемость — 85% и 81% соответственно (RR 1,03; 95% ДИ 0,78–1,36). Сходные результаты получены в ER-положительной подгруппе. Токсичность и качество жизни были сопоставимыми; тяжелые тромбоэмболические или цереброваскулярные осложнения возникали менее чем у 1% пациенток.
Вывод авторов
При наблюдении продолжительностью 5,5 года торемифен и тамоксифен обеспечивали сходные показатели безрецидивной и общей выживаемости.
Значение для практики. Исследование расширяет знания об адъювантном применении торемифена, однако его результаты не следует автоматически переносить на зарегистрированное российское показание препарата при метастатическом РМЖ.
Публикация 3
Адъювантная терапия торемифеном или тамоксифеном при раннем гормонорецептор-положительном раке молочной железы (Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer)
Lewis J.D., Chagpar A.B., Shaughnessy E.A. et al. Cancer. 2010;116(10):2307–2315. DOI: 10.1002/cncr.24940. PMID: 20209619
Цель
Проверить, обеспечивает ли адъювантная терапия торемифеном результаты, сопоставимые с тамоксифеном, у пациенток с гормонорецептор-положительным инвазивным ранним раком молочной железы.
Дизайн и популяция
Североамериканское рандомизированное исследование Fareston versus Tamoxifen Adjuvant Trial. Включены 1813 женщин в пери- или постменопаузе. Основными конечными точками были безрецидивная и общая выживаемость. Медиана наблюдения составила 59 месяцев.
Основные результаты
Пятилетняя безрецидивная выживаемость была одинаковой — 91,2% в обеих группах. Пятилетняя общая выживаемость составила 92,7% при тамоксифене и 93,7% при торемифене. После учета возраста, размера и степени злокачественности опухоли в многофакторной модели Кокса различий не выявлено ни по общей выживаемости (приведённая авторами оценка эффекта — 0,951; 95% ДИ 0,623–1,451), ни по безрецидивной выживаемости (1,037; 95% ДИ 0,721–1,491). Частота нежелательных явлений была сходной.
Вывод авторов
В исследованной популяции торемифен и тамоксифен обеспечивали сопоставимые пятилетние показатели безрецидивной и общей выживаемости.
Значение для практики. Это крупное прямое рандомизированное сравнение SERM в адъювантной терапии. Вместе с тем адъювантное лечение раннего РМЖ находится за пределами приведенного российского зарегистрированного показания Торемифена/ Фарестона®.
Публикация 4
Торемифен в сравнении с тамоксифеном при распространенном раке молочной железы: систематический обзор Cochrane (Toremifene versus tamoxifen for advanced breast cancer)
Mao C., Yang Z.-Y., He B.-F. et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2012;(7):CD008926. DOI: 10.1002/14651858.CD008926.pub2.
Цель
Систематически сопоставить эффективность и безопасность торемифена и тамоксифена у женщин с распространенным раком молочной железы.
Методы
В обзор включали рандомизированные контролируемые исследования с данными об объективном ответе, времени до прогрессирования, общей выживаемости или нежелательных явлениях. Итоговый анализ охватил семь исследований и 2061 пациентку: 1226 получали торемифен, 835 — тамоксифен.
Основные результаты
Объективный ответ зарегистрирован у 25,8% пациенток в группе торемифена и у 26,9% в группе тамоксифена (RR 1,02; 95% ДИ 0,88–1,18; p=0,83). Медиана времени до прогрессирования составляла 6,1 и 5,8 месяца соответственно; значимых различий не установлено (HR 1,08; 95% ДИ 0,94–1,24). Медиана общей выживаемости — 27,8 и 27,6 месяца; различий также не выявлено (HR 1,02; 95% ДИ 0,86–1,20). Частота большинства нежелательных явлений была сходной.
Ограничения
Включенные исследования проводились преимущественно в конце 1980-х — начале 1990-х годов и имели умеренное методологическое качество. Продолжительность наблюдения и объем данных не позволяли надежно сравнить редкие и отдаленные нежелательные эффекты.
Вывод авторов
В первой линии лечения распространенного РМЖ торемифен и тамоксифен показали сходную эффективность; профиль безопасности торемифена по доступным данным не был хуже, однако уверенные выводы об отдаленной токсичности невозможны.
Значение для практики. Обзор дает наиболее целостную оценку доказательств при распространенном РМЖ, но отражает терапевтическую практику прошлых десятилетий и должен рассматриваться вместе с современными клиническими рекомендациями.
Публикация 5
Сравнительная эффективность торемифена и тамоксифена: метаанализ рандомизированных исследований (Toremifene and tamoxifen have similar efficacy in the treatment of patients with breast cancer: a meta-analysis of randomized trials)
Ye Q.-L., Zhai Z.-M. Molecular Biology Reports. 2014;41(2):751–756. DOI: 10.1007/s11033-013-2914-7. PMID: 24390230.
Цель
Обобщить результаты рандомизированных исследований, непосредственно сравнивавших торемифен и тамоксифен при раке молочной железы.
Методы
В метаанализ включены девять рандомизированных исследований и 4768 пациенток в популяции intention-to-treat: 2587 получали торемифен и 2181 — тамоксифен. Оценивали объективный ответ, время до прогрессирования, общую выживаемость и нежелательные явления.
Основные результаты
Объективный ответ составил 26,2% при торемифене и 25,2% при тамоксифене (RR 1,04; 95% ДИ 0,91–1,20; p=0,57). Значимых различий по времени до прогрессирования (HR 0,91; 95% ДИ 0,82–1,00) и общей выживаемости (HR 1,02; 95% ДИ 0,91–1,15) не выявлено. В объединенном анализе большинство нежелательных явлений встречалось со сходной частотой; авторы сообщили о меньшей частоте влагалищных кровотечений, головной боли и тромбоэмболических явлений при торемифене, но такие вторичные результаты требуют осторожной интерпретации.
Вывод авторов
Совокупные данные рандомизированных исследований указывают на сходную противоопухолевую эффективность торемифена и тамоксифена.
Значение для практики. Метаанализ увеличивает статистическую точность оценки эффективности, но объединяет исследования разных клинических стадий и режимов. Его результаты не следует трактовать как доказательство превосходства по безопасности или как основание для расширения показаний.
